天然药物的复兴，传统靶向药物面临新挑战

 

 

广东盛普生命科技有限公司 盛普健康与环境研究中心

 

 

从天然产物中发现药物是人类预防和治疗疾病的重要方法，人类药学最早起源于自然界，尤其是细菌、真菌和植物中的天然产物，人们从柳树皮中发现的水杨酸用于解热镇痛，从红豆杉中提取的紫杉醇用于治疗癌症，从黄花蒿内中提取的青蒿素用于治疗疟疾。

 

     

紫杉醇的结构式

 

青蒿素的结构式

 

随着科技的发展以及化学、生物学相关技术的兴起，天然药物的发现可以分为以下三个阶段：

 

 

第一阶段.前30年（1940年代至1970年代）：表型筛选

 

1940年代第二次世界大战爆发，在此之前尚未出现可以治疗战争中的伤员的有效抗炎药物。在第二次世界大战期间，研究人员开发出了被广泛使用治疗细菌感染的青霉素，成功地将天然药物推向市场。在这一阶段，研究人员使用基于表型筛选的方法发现天然药物。

 

通常，这种表型筛选使用细胞系（细菌，真核细胞，组织等）以及确定的化合物测试方法，无需了解其作用机理，直接通过观察细胞的抑制或者死亡，从而判断化合物是否有效。在最初的这三十年，研究人员已经通过这种表型筛选的方法发现了1000多种具有抗菌和抗真菌活性的天然化合物，包括数十种最终被批准上市的天然药物。

 

青霉素的结构式

 

 

第二阶段. 后30年（1970年代至2000年代）：基于知识的方法

 

第二个30年的标志是天然药物筛选的高通量化。重组DNA技术以及其他技术的进步使研究人员能够快速确定天然药物，从而对这些化合物进行化学全合成以及类似物的半合成，并在较短时间内完成生化或全细胞测定，这种测定统称为基于靶标的筛选。

此外，随着人们对细胞周期调控、受体在生物学应答中的作用、癌症的遗传基础等的日益了解，研究人员不断改进细胞培养的方法，极大提高了选择性表型筛选的药物发现方法的发展，在癌症、中枢神经疾病、代谢或心脏疾病等研究上有重要的意义。

 

高通量细胞培养

 

 

第三阶段. 基于基因组学的方法（2000年代至今）

 

药物基因组学起源于20世纪90年代，是研究基因组、遗传变异和药物反应之间的关系。其目的是通过对病人特异基因位点的检测来预测药物浓度、药物疗效和药物不良反应，以达到个体化治疗、改善人类健康的目的。突破传统框架，防止无效治疗，合理用量，规避药物的不良反应，提高用药水平。针对个体的天然药物，在最大程度上保证患者的依从性，保障药物治疗方案得以落实。目前药物基因组学在心血管疾病、精神类疾病、肿瘤用药指导等领域的应用比较广泛。

 

基因组学分析

 

迄今为止，尽管市面上涌现出大量的靶向药物，但天然化合物及其衍生物依然占据了巨大的市场份额。过去三十年中批准上市的61%的抗癌药物和49%的抗感染药物都属于天然产物及其衍生物。随着技术的不断发展，天然产物逐渐成为药物开发极佳的候选物。

 

 一些天然活性抗肿瘤化合物

 

 

我们相信，在未来的天然药物的发展将受以下三个关键因素影响而快速发展：

1.生物信息学以及人工智能的发展和兴起

2.目前生物界中仍有大量的天然产物资源未被发现

3.人们对细胞功能和疾病的理论基础逐渐增强

 

盛普IDDNU研究团队将坚持对天然药物的发现，以求发现来源天然，高效低毒的天然药物，以解决目前靶向药物临床作用差、副作用大的问题。

 

 

盛普健康与环境研究中心

盛普IDDNU研究团队

2020年1月6日