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藏在新冠病毒基因组内的密码

 

文章作者:雅歌牧云

 

 

Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome

原文出处: Jonathan Corum and Carl Zimmer,2020年4月3日,纽约泰晤士报

雅歌牧云(中山大学-药物分子设计研究中心) 编译

 

【编译者按】这篇发表于纽约泰晤士报的科学报道,以每个人都能理解的方式阐释SARS-CoV-2基因组遗传密码背后的故事。这是写给科学工作者的故事,帮助他们开发抗冠状病毒的新药。这也是写给大众的故事,让人们知道生命的神秘与不神秘。

 

我的一位美国科学家朋友推荐道:从未见过对基因密码如此简洁和雄辩的阐述。这是最好的科普作品之一。

 

新冠病毒的基因组只有3万个碱基(字母),从中破译出29种蛋白(人类基因有30多亿碱基对!)。病毒进入人类细胞之后,它的基因就被激活,每个基因各负其责,它们主要有如下分工:破坏宿主细胞让宿主细胞生产自己需要的蛋白、解放其它病毒蛋白让它们开始工作、解除宿主细胞的免疫功能、复制新病毒、清除制造新病毒产生的分子碎片、为新生的病毒RNA穿上衣服,帮助新生的病毒逃离宿主细胞的诱捕等等。这些病毒蛋白分明就是一个配合默契的智慧团队!

 

看了这个病毒基因组的故事,不禁令人掩卷思量:究竟什么是智能?什么是人工智能?什么是分子机器?什么是生命的本质?

 

1977年,生物学家Jean和Peter Medawar写道:病毒“只是一个被蛋白质包裹的凶讯”。今年1月,Covid-19的病毒的基因组SARS-CoV-2被科学家们破译了,该病毒来自一名41岁在武汉海鲜市场工作的男子。该市场出现了第一批SARS-CoV-2病例。

 

研究人员现在正在努力破解该病毒的机制以开发药物、疫苗或其他防疫措施阻止瘟疫的蔓延。

 

单链RNA

病毒必须劫持活细胞以复制自己并传播。当冠状病毒发现合适的细胞时,它向细胞注入一条含冠状病毒基因组的RNA链。该基因组有3万个“字母”。(人类基因组有超过30亿个“字母”)。科学家已从该基因组译出了29种蛋白,这些蛋白质执行从复制冠状病毒到抑制人体免疫反应等一系列任务。该序列在受感染的细胞里招募蛋白来读取RNA密码(a、c、g、u),译成为冠状病毒工作的蛋白质。

 

完整的冠状病毒基因组及其编码的蛋白质如下图所示:

 

 

ORF1ab——第一条非结构蛋白

在受病毒感染的细胞里,ORF1ab是第一个被制造出来的病毒蛋白,它由16个蛋白质接合在一起。其中有两种蛋白质像剪刀一样,剪断其它不同蛋白质之间的联系,让它们自由地做事。通过对其它冠状病毒的研究,科学家们知道某些SARS-CoV-2 蛋白的功能,但是还不知道其它一些蛋白的功能,也许它们就没有什么功能。

 

NSP1蛋白——专门破坏宿主细胞

该蛋白减慢宿主细胞本身蛋白质生产、强迫宿主细胞产生更多的病毒蛋白、防止宿主细胞组装抗病毒的传播的蛋白。

 

NSP2蛋白——功能仍然神秘

科学家们尚不知NSP2是干啥的。附着其上的其他蛋白可能提供一些线索,知道其中两个蛋白协助移动在宿主细胞里的充填着分子的囊泡群。

 

NSP3——去标签和切割蛋白

NSP3是大蛋白,有两个重要功能:切割其他病毒蛋白使它们做自己的事、改变宿主细胞本身蛋白的功能。正常情况下,健康的宿主细胞会给老蛋白(或不认识的蛋白)做标记以便清除。NSP3要去掉这些标签,以解除宿主细胞消灭病原体的能力。

 

NSP4——囊泡制造者

NSP4与其他蛋白质合作在宿主细胞内制造充满液体的囊泡,这些囊泡中,保存着病毒的RNA新拷贝。

 

NSP5——蛋白质剪刀

它剪短大部分的NSP蛋白,让它们自由地做坏事。

 

NSP6——囊泡制造厂

它与NSP3 和 NSP4 协作制造病毒工场囊泡。

 

NSP7 和NSP8——辅助病毒复制

这俩蛋白协助NSP12复制RNA基因组, 最终制造新的病毒。

 

NSP9——侵入宿主细胞核

这个蛋白质渗透到人细胞核中,而细胞核保存着我们人类的基因组!它也许影响分子在核内外的运动,但是,它究竟要干什么?谁也不知道!

 

NSP10——基因伪装

人类细胞有抗病毒蛋白,它们能找到病毒的RNA,并清除之。NSP10与NSP16 联手将病毒基因伪装起来逃避宿主蛋白的追杀。

 

NSP12——病毒复印机

该蛋白将遗传物质组装成病毒基因组。抗病毒分子瑞德西韦(remdesivir)就是干扰该蛋白在其它冠状病毒中的的工作, 是否也能干扰Covid-19病毒的NSP12的工作,我们还要等待临床结果。

 

NSP11是另一个序列,重叠了与NSP12的同一段RNA的一部分。但尚不清楚这个基因编码的微小蛋白质是否有任何功能。

 

NSP13——解旋RNA

病毒RNA一般会被折叠起来,科学家怀疑NSP13的工作是解除RNA链折叠,以便其他蛋白质能够读取其序列并复制新的序列。

 

NSP14——病毒基因校对蛋白

NSP12复制冠状病毒基因组时,偶尔会在新拷贝上添加若干错误字母。NSP14会改正这些错误。

 

NSP15——清场

研究人员怀疑,NSP15会粉碎残留的病毒RNA以防宿主细胞发现这些碎片会启动抗病毒预警。

 

NSP16——更多的伪装

NSP16与NSP10联手帮助病毒的基因躲开宿主清除病毒RNA的蛋白。

 

刺突蛋白S

刺突蛋白在冠状病毒外层,是保护病毒RNA的四种结构蛋白(S, E, M, N蛋白)之一,负责组装和释放新病毒的拷贝。

 

S蛋白在病毒表面以三聚体出现,突出于病毒表面,冠状病毒即来源于此。刺突的一部分可以延伸寻机与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶(Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2)结合,ACE2在人类气道上特定细胞中表达,通过这种结合,病毒将自己拉入宿主细胞。

 

与其它冠状病毒相比,SARS-CoV-2的刺突蛋白基因插入了12个碱基: ccucggcgggca。这种突变可能为了使它与ACE2有更强的结合,这也是它从感染蝙蝠和其他物种的病毒进化的关键一步。以突刺蛋白为靶标的疫苗在设计实验中以阻止突刺蛋白与ACE2蛋白结合,从而抑制病毒进入人类细胞。

 

ORF3a蛋白——逃逸高手

ORF3a是所谓的“辅助蛋白”,它们改变宿主细胞的生化环境以便容易复制病毒。ORF3a在宿主细胞膜上凿洞,使新病毒从宿主细胞中逃逸出来;它还会引发炎症,是新冠肺炎最危险的症状之一。ORF3b 与ORF3a有重复, 但人们不知道SARS-CoV-2 用它做啥。

 

E蛋白——封装RNA的蛋白

E蛋白是结构性包膜蛋白,帮助形成病毒的亲脂性囊泡。病毒进入宿主细胞后,它附着在那些能开关人类基因的蛋白质上,以便干扰宿主细胞的正常功能。

 

膜蛋白M

膜蛋白M形成病毒外壳的一部分。

 

ORF6蛋白——阻滞信号的分子

ORF6蛋白的功能是辅助性的,它阻断宿主细胞的抗病毒蛋白、和向免疫系统发出的求救信号。ORF6与在脊髓灰质炎和流感等病毒中的相应蛋白都是相同的套路。

 

ORF7a——病毒施放者

宿主细胞用一种叫绳套(tetherin)的蛋白诱捕试图逃跑的新生成的病毒。研究表明ORF7a截断宿主细胞绳套蛋白的供应,使病毒得以逃脱。研究发现,ORF7a还引发宿主细胞自杀,造成Covid-19对肺组织的损害。

 

ORF7b 与ORF7a有重叠,但不知道该基因有啥功能。

 

ORF8蛋白——功能仍然神秘

ORF8蛋白是辅助性蛋白,与其它冠状病毒的蛋白有巨大的不同,研究者尚在争议这个基因是干啥的。

 

N蛋白——核衣壳蛋白

N蛋白将病毒的RNA包住以保持稳定。辅助蛋白ORF9b和ORF9c的序列与N蛋白有一段重叠。ORF9b阻断宿主抗病毒的关键分子干扰素。但还不清楚ORF9c是否被使用。

 

ORF10——功能仍然神秘

SARS-CoV-2病毒的近亲没有这种微小的辅助蛋白,所以,现在不知道它的用途,也不知道病毒是否把这段序列翻译成蛋白。

 

终止码

冠状病毒基因组的末端是以一小段RNA序列,终止蛋白质链合成机制。然后它像一个重复的aaaaaaaaaaaaa 序列。

 

注:原文列出RNA序列,因为超出网络容许的篇幅,略去。

 

文献来源:Fan Wu et al., Nature; National Center for Biotechnology Information; Dr. David Gordon, University of California, San Francisco; Dr. Matthew B. Frieman and Dr. Stuart Weston, University of Maryland School of Medicine; Dr. Pleuni Pennings, San Francisco State University; David Haussler and Jason Fernandes, U.C. Santa Cruz Genomics Institute; Journal of Virology; Annual Review of Virology.

 

模型来源:Coronavirus by Maria Voigt, RCSB Protein Data Bank headquartered at Rutgers University–New Brunswick; Ribosome from Heena Khatter et al., Nature; Proteins from Yang Zhang’s Research Group, University of Michigan.

 

 

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